Validasi Proses (Paradigma Baru : Pendekatan “Lifecycle”)

PV1

Pengantar

Validasi Proses merupakan hal yang sangat vital bagi industri farmasi dalam hal penjaminan mutu dan memberikan kontribusi yang signifikan terhadap mutu produk. Prinsip dasar dari Sistem Pemastian Mutu adalah bahwa agar obat dibuat sesuai dengan tujuan penggunaannya, maka tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian, tetapi yang lebih penting adalah bahwa mutu harus dibentuk ke dalam produk tersebut. Mutu, khasiat dan keamanan produk harus dirancang dan ditanamkan ke dalam produk. Di samping itu, tiap langkah dalam proses pembuatan obat harus terkendali untuk memastikan obat yang dihasilkan akan senantiasa memenuhi persyaratan. Hal-hal tersebut di atas dapat dipenuhi jika terdapat program validasi yang terencana dengan baik, terpadu dan terintegrasi dengan Sistem Manajemen Mutu perusahaan dengan baik.

CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Kemudian, perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk juga harus divalidasi. Ruang lingkup dan cakupan validasi, harus dilakukan dengan menggunakan pendekatan dengan kajian risiko.

 

Pengertian

Validasi Proses diartikan sebagai tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya.

 

Tujuan pelaksanaan Validasi Proses :

  • Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus.
  • Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi.
  • Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process)

 

Validasi Proses merupakan “puncak’ dari pelaksanaan Kualifikasi dan validasi di industri farmasi, sehingga sebelum dilakukan validasi proses, membutuhkan prasyarat, antara lain sebagai berikut :

 

Prasyarat PV1

Prasyarat PV2

Prasyarat Process Validation

Pendekatan Validasi Proses Secara “Tradisional”

“Secara Tradisional”, pada umumnya validasi proses dilakukan dengan pendekatan sebagai berikut :

  • Sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif).
  • Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren).
  • Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif).

Validasi Prospektif adalah Validasi yang dilakukan sebelum pelaksanaan produksi rutin dari produk yang akan dipasarkan.

Validasi Prospektif dilakukan sebelum produk diedarkan dan berlaku untuk :

  1. Produk baru,
  2. Modifikasi pada proses produksi yang dapat berdampak pada karakteristik produk tersebut.Prasyarat lain adalah Laporan produk transfer dari bagian R&D ke bagian Produksi.

Prasyarat lain : Adanya laporan “Produk Transfer” dari bagian R&D ke bagian Produksi.

 

Validasi Konkuren adalah Validasi yang dilakukan pada saat pembuatan rutin produk untuk dijual.

Persyaratan pelaksanaan Validasi konkuren, antara lain ;

  1. Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan misal : produk yang ditransfer ke pihak toll manufacturer.
  2. Dapat juga dilakukan untuk produk yang : – diproduksi sesekali (orphan drug atau produk yang sangat jarang diproduksi), – mempunyai kekuatan berbeda dari produk yang sudah tervalidasi, perubahan bentuk tablet atau bilaprosesnya sudah dimengerti
  3. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi, didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu
    (Pemastian Mutu).
  4. Prasyarat dan persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi prospektif.

 

Persyaratan untuk Validasi Prospektif  dan Konkuren :

  1. Ukuran bets sama dengan ukuran bets produksi yang direncanakan.
  2. Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisipembuatannya memenuhi ketentuan CPOB.
  3. Prosedur (termasuk komponen) yang sesuai pendaftaran.
  4. Hasil validasi harus memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar.
  5. Validasi proses dilakukan terhadap minimum 3 bets secara berturut‐turut (yang dinyatakan berhasil) sebelum bets produk diedarkan.

 

Validasi Retrospektif adalah Validasi dari suatu proses untuk suatu produk yang telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi, pengujian dan pengendalian bets.

Persyaratan Validasi Retrospektif :

  1.  Bukan metoda pilihan untuk validasi proses, dan dipakai hanya untuk proses yang well‐established (mapan).
  2. Review data sejarah catatan bets secara komprihensif
  3. Jumlah data yang cukup untuk mendapatkan kesimpulanyang signifikan secara statistik
  4. Biasanya memerlukan data dari 10 (sepuluh) sampai 30 (tiga puluh) bets berurutan untuk menilai konsistensi proses.
  5. Bets yang dipilih seluruh bets yang dibuat selama periodepengamatan, termasuk yang tidak memenuhi spesifikasi
  6. Tidak bisa bila ada perubahan ( mis. peralatan, bahan awal, formula, proses, metode).

 

Validasi Proses tidak dianggap hanya satu kali kejadian/kegiatan saja. Suatu pendekatan siklus hidup (Lifecycle approach)  harus dilakukan yang akan menghubungkan pengembangan, produk dan proses validasi bets komersial dan memelihara proses agar selalu terkendali  selama produksi rutin bets komersial.

 

Paradigma Baru Validasi Proses : Pendekatan “lifecycle”

Meskipun 3 bet berturut-turut sudah dianggap memadai, namun dalam banyak kasus, Regulator (Badan POM – Penulis) masih meminta lebih banyak dilakukan justifikasi secara ilmiah. Selain itu, angka 3, bukan lagi merupakan “angka sakti”, karena sering kali terdapat data yang “false” atau meragukan. Untuk itu, ICH Q10 mengenalkan “paradigma baru” dalam pelaksanaan Validasi Proses, yaitu “Pendekatan Lifecycle (Siklus Hidup)“.

New Paradigm PV

Angka 3 bukan lagi “angka sakti”, dalam Validasi Proses

PV paradigma baru

“Paradigma Baru” pelaksanaan Validasi Proses

Sebelum membahas lebih jauh mengenai “pendekatan baru” dalam pelaksanaan validasi proses, ada baiknya kita ulas sedikit mengenai ICH Q10 “Pharmaceutical Quality System” yang menjadi dasar pelaksanaan validasi proses dengan pendekatan siklus hidup ini.

ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (PQS) merupakan salah satu sistem manajemen mutu yang secara khusus disusun oleh FDA sebagai pelengkap dari Sistem Manajemen Mutu sebelumnya, yaitu ICH Q8 “Pharmaceutical Development” dan  ICH Q9 “Quality Risk Management”. ICH Q10 merupakan model Sistem Manajemen Mutu di industri farmasi  (Pharmaceutical quality system) yang dapat diterapkan terhadap seluruh siklus hidup obat, dari mulai Proses Pengembangan, Transfer teknologi, produksi skala komersial hingga product discontinue.

ICH Q10 diagram

ICH Q10 Diagram

VALIDASI PROSES DENGAN PENDEKATAN LIFECYCLE

Validasi Proses dengan pendekatan “lifecycle” dapat digambarkan dalam bagan sebagai berikut :

PV - lifecycle approach

TAHAP I : DESAIN PROSES

  • Tujuan : mendesain proses yang cocok untuk proses produksi komersial rutin yang akan secara konsisten menghasilkan produk yangmemenuhi atribut mutu yang ditetapkan.
  • Menentukan proses manufaktur bets komersial yang nantinya akan tertuang pada dokumen induk produksi dan strategi kontrol proses.
  • Membangun pengertian tentang target untuk profil mutu produk yang akan dihasilkan (Quality Target Product Profie/QTPP) dan atribut kritis (spesifikasi) produk (Critical Quality Attribute/CQA), atribut material (Material Quality Attribute/MQA) yang akan dipakai, tahapan produksi

 

Contoh Quality Attribute

Critical Quality Attribute

  • Desain dari :
    – Fasilitas yang diperlukan, apakah diperlukan persyaratan khusus?
    – Karakterisasi peralatan yang diperlukan
    – Pengawasan dalam proses
    – Pengawasan mutu bahan dan produk
  • Pengetahuan tentang proses :
    – Mendeteksi sumber variasi, serta rentangnya
    – Dampak dari variasi terhadap proses
    – Melakukan analisis risiko
    – Pengendalian risiko
  • Melakukan studi untuk menentukan parameter kritis proses :
    – Design of experiment
    – Skala percobaan/laboratorium
  • Membuat strategi untuk mengendalikan proses
  • Scale‐up : skala pilot
  • Metode analisis dan validasinya
  • Menentukan suatu Control Strategy
  • Memecah proses menjadi beberapa tahap untuk tiap unit operasi.
  • Pertimbangan :
    – Produksi skala komersial dan pengawasan serta pencatatan
    – Batasan operasional
    – Batasan regulatori
  • Control Strategy diimplementasikan pada Tahap II (PQ) untuk konfirmasi
  • Buat RIV
  • Rencana pengambilan sampel :
    – Tidak ada referensi pendekatan
    – Yang penting justifikasi
    – Dapat melihat variasi dari proses
  • Teknik sampling
    – Tidak menyebabkan variasi pada hasil
    – Handal
  • Metode analisis :
    – Tervalidasi
    – Handal mampu mendeteksi variabilitas proses

 

Process Validation

Process Validation : New Lifecycle Approach

 

TAHAP II : PROCESS QUALIFICATION

      • Mengevaluasi proses desain untuk menentukan kemampuan keterulangan proses dalam pembuatan skala komersial
  • 2 Unsur utama, yaitu : Desain dari fasilitas dan kualifikasi peralatan danfasilitas penunjang dan Kualifikasi Kinerja Proses (Process Performance Qualification/PPQ)
  • Eksekusi dari semua yang sudah ditentukan padaTahap I, yaitu : – Bukti bahwa proses dapat dijalankan untuk produksi rutin, – Pengujian ekstensive misal kombinasi sampel untuk pengujian QC dan pengawasan dalamproses yang intensif lebih yang biasa dilakukan. – Proses dapat dijalankan untuk produksi rutin. – Bukti keterulangan
  • Angka 3 bukan lagi angka sakti bagi proses validasi
  • Pendekatan PPQ berdasar pengertian tentang produk dan proses secara menyeluruh.
  • Industri farmasi melakukan justifikasi apakah sudah cukup mendapatkan pengertian tentang produk dan proses yang akan memberikan jaminan yang tinggi bahwa proses akan menghasilkan produk  yang layak untuk didistribusikan.
  • Bets PPQ diproduksi pada lingkungan CPOB oleh personil yang nantinya akan melaksanakan proses secara rutin.
  • Dibuat protokol yang memerinci kondisi manufaktur, pengawasan, sampling, pengujian dan kriteria keberterimaan. Eksekusi PPQ hanya bisa dilakukan setelah evaluasi dan persetujuan protokol.
  • Dibuat laporan yang mendokumentasikan dan menevaluasi apakah eksekusi sesuai dengan protokol serta evaluasi hasil PPQ dibuat segera setelah selesainya PPQ.

(Catatan : PROCESS PERFORMANCE QUALIFICATION/PPQ Merangkum semua variabel yang diketahui dari proses dan membuktikan bahwa semua prediksi yang dibangun pada tahap I dapat menghasilkan keterulangan kinerja proses dan kinerja produk yang diharapkan)

 

TAHAP III CONTINUOUS PROCESS VERIFICATION

  • Tujuan : memastikan secara berkesinambungan bahwa proses selalu dalam keadaan terkendali (status tervalidasi) selama pembuatan bets komersial.
  • Dilakukan pada produksi rutin skala komersial dengan real time monitoring pada : – Parameter operasional dan proses kritis, menggunakan
    perangkat statistik yang tepat, – Karakteristik produk antaralain: stabilitas, spesifikasi, – Pelatihan dan kualifikasi personil, peralatan, fasilitas dan
    strategi pengendalian perubahan, – Investigasi deviasi , OOS dan OOT , root cause dan CAPA
  • Lakukan analisis data
    – Data tren real time, bulanan, kwartal, tahunan
    – Perlunya y penambahan atau pengurangan titik/jumlah sampel berdasar data yang ada
  • Evaluasi periodis, misal tahunan untuk menentukan diperlukan perubahan pada produk/spesifikasi, proses dan prosedur pengawasan
  • Studi OOS dan OOT
  • Perubahan pada produk yang dibuat dengan berjalannya waktu
  • Informasi ke tahap desain bila terjadi perubahan signifikan pada produk dan/atau proses

 

Secara ringkas, pelaksanaan Process Validasi dengan pendekatan “lifecycle” dapat digambarkan dalam bagan berikut :

 

Tahapan PV

 

PENERAPAN PROCESS VALIDATION

Tahap I : Pengembangan produk yang benar

  • Studi referensi, praformulasi
  • Penentuan Quality Target Product Profile (QTPP), dan CQA (spesifikasi produk)
  • Atribut material (bahan) , fasilitas, peralatan
  • Pengembangan proses, penentuan parameter proses kritis (CPP) dan strategi kontrol
  • Dokumentasi pengembangan
  • Paket transfer

Tahap II : Melakukan transfer dan validasi proses dengan benar, dengan semua prasyaratnya.

Process Validation Lifecycle

Semoga bermanfaat.

 

BP – 03.04.2014

 

Iklan

4 thoughts on “Validasi Proses (Paradigma Baru : Pendekatan “Lifecycle”)

  1. itung23

    Mohon bertanya Pak Bambang, Bila ada orphan drug ( produk yang sangat jarang diproduksi), misal setahun sekali hanya satu bets, bagaimana validasi prosesnya?bila validasi proses concurrent butuh 3 bets (apakah boleh 3 batch dalam 3 tahun)?

    Balas
  2. Fransiska Nurma

    maaf pak, berarti di RIV tidak perlu mencantumkan adanya validasi retrospektif lagi, pak? karna sudah diwakilkan oleh Pengkajian Tahunan Produk. Lalu untuk re-validasi bila tidak ada perubahan dalam jangka waktu 5 tahun, dilakukan validasi apa? Validasi konkuren kah, pak?

    Balas
  3. Azka

    Terima kasih atas artikelnya, sangat mencerahkan sekali. Saya ingin bertanya Pak, untuk industri farmasi indonesia secara umum sendiri posisinya saat ini bukan pada tahap pengembangan produk/desain produk, begaiamana cara penerapannya untuk produk-produk on-going? Apakah langsung mencapai stage 3, ataukah perlu dilakukan pendefinisian CQA dan parameter lain?

    Balas

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s